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Ricardo Iglesias1 (Coordinador), Eddie David Rodríguez-García2, Francisco Ramón Somoza-Alvarenga3, Daniel Pichel4, Yulino Castillo5, Juliana Salas-Segura6, Chih Hao Chen-Ku7, Oswaldo Gutiérrez-Sotelo8, Hugo Villarroel-Ábrego9, Mario Speranza10 (Coordinador – Correspondencia)
1. Expresidente de la Sociedad Argentina de Cardiología, y Expresidente de la Asociación Cardiológica Argentina.
2. Investigador Clínico Gerente Médico, Cardiovascular y Metabolismo, Gerente Médico Senior, General Medicines.
3. Medicina Interna, Cardiología Clínica, Hemodinámica y Cardiología Intervencionista.
4. Hospital Patilla, Ciudad de Panamá, Profesor de Cardiología Universidad de Panamá.
5. Hospital Dr. Salvador B. Gautier, Santo Domingo, Repúblicana Dominicana.
6. Clínica de la Insuficiencia Cardiaca del Hospital Clínica Bíblica. Universidad de Costa Rica.
7. Profesor del Departamento de Farmacología y Toxicología Clínica, Universidad de Costa Rica.
8. Servicio de Cardiología, Hospital México y Hospital Clínica Bíblica. San José, Costa Rica.
9. Profesor de Medicina de la Universidad Salvadoreña “Alberto Masferrer” de El Salvador.
10. Fundador y Consultor Especialista del Programa de Insuficiencia Cardiaca del Hospital Clínica Bíblica, San José, Costa Rica. https://orcid.org/0000-0002-6947-0735
La insuficiencia cardíaca (IC) y la diabetes mellitus son enfermedades crónicas prevalentes a nivel mundial, con un impacto considerable en la morbilidad, la mortalidad y los costos de atención médica. Su relación bidireccional influye en el desarrollo y la progresión de ambas condiciones, lo que subraya la necesidad de comprender esta interacción para optimizar el manejo del paciente (1). La diabetes mellitus tipo 2 (DM2) se caracteriza por la resistencia a la insulina y la disminución de la función de las células beta, con una prevalencia en aumento en todo el mundo, especialmente en regiones desarrolladas. Es crucial implementar medidas preventivas urgentes, dado que sus complicaciones generan importantes cargas sociales y económicas (2, 3).
La DM y las enfermedades cardiovasculares (ECV) tienen un vínculo estrecho, siendo la ECV la principal causa de morbilidad y mortalidad en las personas con diabetes. Los pacientes diabéticos presentan un mayor riesgo de desarrollar IC, lo que resulta en peores resultados y pronósticos en comparación con aquellos sin diabetes. Procesos fisiopatológicos complejos, como la resistencia a la insulina, la inflamación y el estrés oxidativo, contribuyen a los mecanismos que vinculan la diabetes y la IC (4-7). Específicamente, la alteración de las proteínas asociadas al calcio, la disminución de los niveles de adiponectina y el aumento del metabolismo de los ácidos grasos en el corazón son factores que fomentan el desarrollo de la miocardiopatía diabética y la IC (8) (Ver figura 1).
El impacto de la DM2 en el pronóstico de la IC es significativo, con un estado glucémico alterado que acelera la aterosclerosis y contribuye a la miocardiopatía diabética. Por otro lado, la IC puede aumentar la incidencia de DM2, empeorando los resultados. La evidencia emergente indica que el manejo adecuado de la diabetes puede influir positivamente en los resultados de la IC, con ciertos agentes antidiabéticos demostrando beneficios cardiovasculares. Estos medicamentos han mostrado mejoras notables en los síntomas de IC y en las tasas de mortalidad (9-12). La relación compleja entre la hiperglicemia y los resultados cardiovasculares resalta la importancia del control glucémico en el manejo de la IC, ya que los medicamentos hipoglucemiantes pueden afectar el desarrollo y la progresión de la IC (13). En resumen, la coexistencia de diabetes e insuficiencia cardíaca empeora significativamente el pronóstico, lo que enfatiza la necesidad de estrategias de manejo integral (14).
EPIDEMIOLOGÍA
La prevalencia de la IC y la DM2 está aumentando rápidamente, contribuyendo significativamente a mayores tasas de morbilidad y mortalidad. En los EE. UU., aproximadamente el 22% de las personas con DM2 también sufren de IC. El riesgo elevado de IC en personas con DM2 se debe en parte a la disglicemia, que incluso se extiende a rangos prediabéticos. Por ejemplo, un aumento del 1% en la HbA1c entre los no diabéticos se correlaciona con un 39% más de riesgo de IC, independientemente de otros factores de riesgo. Estudios observacionales indican diferencias de sexo en la relación DM2-IC, con las mujeres enfrentando mayores riesgos, posiblemente debido a mayores cargas cardiometabólicas al momento del diagnóstico, inercia terapéutica y perfiles hormonales distintos. Además, las disparidades raciales son evidentes, ya que las personas negras experimentan un mayor riesgo de IC, influenciadas por determinantes sociales adversos como menores ingresos y acceso limitado a la atención médica (15). Estos hallazgos se alinean con los metaanálisis de Bouthoorn et al., que destacan una prevalencia significativa de disfunción diastólica del ventrículo izquierdo (LVDD) e insuficiencia cardíaca con fracción de eyección preservada (ICFEP) en comparación con la disfunción sistólica del ventrículo izquierdo (DSVI) y la insuficiencia cardíaca con fracción de eyección reducida (ICFEr), a pesar de la heterogeneidad moderada-alta en los diseños de los estudios y los métodos diagnósticos (16, 38).
La DM es un factor de riesgo importante para la IC, lo que conduce a altas tasas de prevalencia e incidencia de IC en individuos con DM. Estudios recientes indican un aumento del doble en la incidencia de IC entre los pacientes con DM, con un incremento notable de los casos de IC entre los pacientes obesos o diabéticos. Una mayor duración de la DM y un control deficiente elevan el riesgo de IC, aunque incluso los individuos jóvenes recién diagnosticados no están exentos. Tanto la ICFEr como la ICFEP son prevalentes en los pacientes con DM, y la ICFEP a menudo no se diagnostica. Con frecuencia, la IC se manifiesta primero entre las mujeres negras con DM, como lo destaca un estudio con 40,117 participantes. Se han desarrollado varias puntuaciones de riesgo, como TRS-HFDM y WATCH-DM, para estratificar el riesgo de IC en pacientes con DM, quienes tienden a tener un peor pronóstico. La DM predice de forma independiente el reingreso a corto plazo y la mayor mortalidad en los pacientes con IC, enfatizando la relación bidireccional entre estas condiciones. Persisten las disparidades étnicas en la prevalencia de DM entre los pacientes con IC, con una prevalencia del 29% en un registro reciente de 7,488 pacientes con IC. Se espera un aumento de la prevalencia combinada de DM e IC, lo que subraya la necesidad de estrategias preventivas eficaces (17-19).
FACTORES DE RIESGO
El aumento del riesgo de IC en personas con DM2 está significativamente influenciado por la hiperglucemia. El control glucémico, medido por HbA1c, es un marcador independiente del riesgo de IC en pacientes con DM2, y cada aumento de 5 años en la duración de la diabetes incrementa el riesgo de IC en un 17%. Comorbilidades como HTA y obesidad también elevan el riesgo de IC; más del 70% de los pacientes con DM2 tienen presión arterial elevada, lo que contribuye a la remodelación vascular, rigidez arterial y disfunción microvascular coronaria. La obesidad, presente en aproximadamente el 60% de los pacientes con DM2, es un factor de riesgo significativo para la IC, y la DM2 actúa como un modificador independiente de la IC asociada a la obesidad, especialmente en adultos mayores. La enfermedad renal crónica y la dislipidemia también aumentan de forma independiente el riesgo de IC, siendo la disfunción renal y la albuminuria fuertes predictores. Estos factores de riesgo cardiometabólico pueden acelerar el desarrollo de la IC, subrayando la necesidad de un manejo riguroso para reducir el riesgo. El ensayo Look AHEAD demostró que la pérdida de peso sostenida y la mejora de la aptitud cardiorrespiratoria en personas con DM2 redujeron significativamente el riesgo de IC (15).
La interacción entre DM2 y factores de riesgo cardiovascular (CV) como HTA, obesidad y dislipidemia complica la evaluación del riesgo de IC. La DM2 acelera la aterosclerosis coronaria y sistémica, contribuyendo al aumento del riesgo CV. Ensayos como EMPAREG OUTCOME y DECLARE han mostrado que la mayoría de los pacientes con DM2 tienen múltiples factores de riesgo CV o enfermedad CV aterosclerótica establecida. En el ensayo ORIGIN, muchos pacientes diabéticos experimentaron eventos cardiovasculares, y la mayoría tomaba estatinas y medicamentos antihipertensivos, destacando la gran carga de factores de riesgo CV en los pacientes con DM2 y su papel en el desarrollo de IC. El ensayo LEADER también demostró perfiles de riesgo CV comparables en diferentes clases de gravedad de IC. Estudios han demostrado que la DM2 es más prevalente en mujeres, y que el riesgo de IC es mayor en mujeres diabéticas en comparación con hombres. Metaanálisis de ensayos de resultados CV han identificado la IC como un evento CV no mortal frecuente entre los pacientes con DM2. Ensayos clínicos han demostrado que el control eficaz de múltiples factores de riesgo puede reducir el riesgo de eventos CV en más del 50%, aunque menos del 20% de los pacientes alcanzan los objetivos óptimos de factores de riesgo. Por lo tanto, las mejoras en el manejo del estilo de vida y las terapias farmacológicas son cruciales para mitigar el riesgo de IC en poblaciones con DM2 de alto riesgo (9, 21, 22).
La hiperglucemia, la resistencia a la insulina y la hiperinsulinemia, que frecuentemente se asocian con la DM, provocan una serie de efectos perjudiciales que favorecen la aparición de IC en personas con DM.
BIOMARCADORES Y MARCADORES GLUCÉMICOS PARA IC Y DM
La DM se diagnostica mediante la evaluación repetida de parámetros glucémicos como la HbA1c o la glucosa plasmática en ayunas (GPA), tal como lo recomiendan las guías ESCEASD de 2019 (nivel de evidencia: B). Según la Organización Mundial de la Salud (2006/2011) y la Asociación Americana de la Diabetes (ADA, 2019), la diabetes se define por un nivel de HbA1c ≥6,5% (48 mmol/mol) y una GPA ≥7,0 mmol/L (126 mg/dL). Además, se recomienda realizar una prueba de tolerancia oral a la glucosa (PTGO) para detectar la hiperglucemia posprandial, un factor de riesgo cardiovascular, y para identificar casos de diabetes no diagnosticados. Un control glucémico deficiente, indicado por niveles más altos de HbA1c, se asocia con el deterioro progresivo de la estructura y función cardíacas. El daño cardíaco subclínico aumenta desde estados no diabéticos hasta prediabéticos y diabéticos. La prediabetes y la DM no diagnosticada elevan el riesgo de hospitalización por IC, eventos cardiovasculares y mortalidad por todas las causas, especialmente en individuos con ICFEr. La variabilidad de la HbA1c y de la glucosa son factores de riesgo emergentes para la enfermedad cardiovascular en la diabetes (30-37).
PÉPTIDOS NATRIURÉTICOS
Las concentraciones plasmáticas de péptidos natriuréticos (NP) se recomiendan como pruebas diagnósticas iniciales para pacientes con síntomas sugestivos de IC para ayudar a descartar el diagnóstico. Los niveles elevados de NP no solo respaldan el diagnóstico de IC, sino que también proporcionan información sobre el pronóstico y guían la investigación cardíaca adicional. Sin embargo, su precisión diagnóstica puede verse afectada por factores como la fibrilación auricular (FA), la edad, la enfermedad renal y la obesidad, que pueden modificar desproporcionadamente los niveles de NP (23). BNP y NT-proBNP, en particular, se han convertido en biomarcadores esenciales para el diagnóstico y pronóstico de la IC. El estrés cardíaco induce la producción de pro-BNP, que se divide en BNP y NT-proBNP, ambos útiles para el diagnóstico de IC. Los niveles de NT-proBNP se correlacionan con el riesgo de IC en pacientes con DM2 y predicen resultados adversos. La elevación del NT-proBNP indica un mayor riesgo de IC en diabéticos sin enfermedad cardiovascular (ECV) conocida, en comparación con aquellos con ECV y niveles normales de NT-proBNP, como se demostró en el ensayo SAVOR-TIMI 53. Ensayos como ADVANCE confirman el valor predictivo del NTproBNP para el riesgo de IC y la mortalidad en la DM2. Los ensayos PONTIAC y STOP-HF subrayan el papel del NT-proBNP en la prevención de hospitalizaciones y muertes por eventos cardíacos, así como en la reducción de la prevalencia de IC recién diagnosticada y disfunción ventricular izquierda. A pesar de su importancia pronóstica, los NP no se utilizan regularmente en entornos de atención ambulatoria (30).
TROPONINA
Además del NT-proBNP, la troponina T cardíaca (cTnT) es un biomarcador crítico para detectar lesiones miocárdicas, especialmente mediante ensayos de alta sensibilidad (hs-cTnT). Niveles elevados de cTnT indican daño cardiomiocitario y son fundamentales para predecir la aparición de IC, la hospitalización y la mortalidad, especialmente en pacientes con DM. La hiperglucemia crónica está asociada con lesión miocárdica, reflejada en niveles más altos de hs-cTnT, sugiriendo un camino directo al daño de los cardiomiocitos y la posible miocardiopatía en la diabetes. Pacientes con IC y DM pueden distinguirse por los valores de TnT, pero no por los valores de NT-proBNP, aunque el pronóstico derivado de TnT es similar para pacientes con IC con y sin diabetes. El valor pronóstico de la troponina en la DM2 es complejo debido a los valores de corte específicos del ensayo. Además, los perfiles de biomarcadores difieren entre pacientes con IC aguda y diabetes y aquellos sin diabetes, con variaciones significativas en los marcadores de inflamación, estiramiento de cardiomiocitos y angiogénesis. Esto indica que la remodelación cardíaca, la inflamación y la fibrosis están interrelacionadas en la IC y la diabetes (30, 39, 40).
SCORES DE RIESGO CLÍNICO PARA PREDECIR EL RIESGO DE IC EN LA DM2
La evaluación del riesgo en la prevención de enfermedades cardiovasculares está ganando cada vez más importancia, como lo destaca el Programa de Prevención de Enfermedades Cardiovasculares de la Sociedad Europea de Cardiología de 2020. Entre las puntuaciones de riesgo de IC desarrolladas para personas con DM2 la puntuación de riesgo de trombólisis en el IAM para la IC en la diabetes (TRS-HF DM) y la puntuación de riesgo WATCH-DM son las más destacadas y ampliamente validadas. La puntuación TRS-HF DM, derivada del ensayo SAVOR-TIMI 53 y validada en el ensayo DECLARE-TIMI 58, utiliza cinco factores de riesgo independientes (antecedentes de IC, FA, enfermedad de las arterias coronarias, tasa de filtración glomerular estimada y cociente albúmina/creatinina en orina) para predecir la hospitalización por IC. Esta puntuación ha demostrado una fuerte validez en múltiples cohortes y es eficaz para asignar terapias como los inhibidores de SGLT2 para prevenir la hospitalización por IC, con un número variable de pacientes a tratar según el grupo de riesgo (41).
La puntuación de riesgo WATCH-DM predice la IC en pacientes con DM2 y se ha probado en diversas cohortes, incluidos los ensayos TECOS y Look AHEAD, así como en datos de historias clínicas electrónicas. Esta puntuación considera múltiples factores, como el IMC, la edad, la HTA y el control de la diabetes, para estimar el riesgo de IC. Los estudios han demostrado que la puntuación WATCH-DM puede predecir la mortalidad por todas las causas en pacientes con ICFEP y DM2, con diferentes estratificaciones de riesgo. Las puntuaciones WATCH-DM y TRS-HF DM han mostrado una discriminación y calibración similares en la predicción del riesgo de IC a 5 años, aunque su precisión predictiva varía entre diferentes poblaciones de estudio. A pesar de su importancia, se requiere un mayor refinamiento y valores de corte consistentes para una aplicación clínica más amplia (42, 43). Una revisión de los modelos para la predicción de la IC en la DM2 destacó las puntuaciones WATCH-DM y TRS-HF DM como las más adecuadas para uso clínico debido a su diseño de estudio, validez externa y facilidad de uso (44).
MANEJO Y RECOMENDACIONES
El manejo de la relación entre la IC y la DM requiere un abordaje integral que abarque modificaciones en el estilo de vida, control glucémico, tratamientos específicos para la IC, manejo del riesgo cardiovascular, educación del paciente y atención coordinada. En la Tabla 1 se describe una estrategia de tratamiento enfocada en la dieta, el ejercicio, el control del peso y el abandono del hábito de fumar. El control glucémico personalizado incluye medicación y monitoreo de la glucosa en sangre. El manejo de la IC abarca la optimización de la terapia médica, la consideración de terapias con dispositivos y el asesoramiento sobre la ingesta de líquidos y sodio. Los tratamientos específicos y los cambios en el estilo de vida se dirigen a los factores de riesgo cardiovascular. La educación del paciente, el apoyo psicosocial, la participación del cuidador y un enfoque multidisciplinario son fundamentales. El seguimiento regular es esencial para optimizar el tratamiento y mejorar los resultados en pacientes con IC y DM (1).
Es importante señalar que las estrategias de manejo deben ser personalizadas según las características del paciente, sus preferencias, comorbilidades y la gravedad de la enfermedad. Es necesario reevaluar y ajustar regularmente los planes de manejo para optimizar los resultados y mejorar la salud y el bienestar general de los pacientes, considerando la relación bidireccional entre la insuficiencia cardíaca y la diabetes (1).
EL EFECTO DE LOS FÁRMACOS ANTIDIABÉTICOS EXISTENTES SOBRE EL RIESGO CARDIOVASCULAR EN LA DM2.
Varios ensayos clínicos importantes han explorado el impacto del control estricto de la glucemia en los resultados cardiovasculares (CV) en pacientes con DM2. El ensayo ADVANCE buscó alcanzar un objetivo de HbA1c del 6,5% mediante un control glucémico intensivo, pero no encontró reducción en eventos macrovasculares ni aumento de la mortalidad. En contraste, el ensayo ACCORD se centró en una HbA1c del 6% con terapia intensiva y observó un aumento del 22% en la mortalidad, lo que llevó a la interrupción prematura de este grupo de tratamiento debido a preocupaciones de seguridad. De manera similar, un estudio en una cohorte de veteranos tampoco mostró beneficios significativos del control glucémico intensivo en eventos cardiovasculares importantes o la mortalidad durante 7,5 años de seguimiento. El Estudio Prospectivo de Diabetes del Reino Unido (UKPDS) logró reducir la HbA1c con éxito, pero no redujo sustancialmente la mortalidad relacionada con la diabetes o los ataques cardíacos durante un seguimiento de 10 años (45-47).
Estos ensayos sugieren en conjunto que, aunque reducen eficazmente la HbA1c, las terapias intensivas para reducir la glucosa pueden no disminuir necesariamente el riesgo cardiovascular e incluso podrían aumentar los eventos cardiovasculares. Además, análisis posteriores insinuaron que la reducción intensiva de la glucosa podría no disminuir y, de hecho, aumentar el riesgo de IC o de hospitalización por IC. Agentes farmacológicos como la metformina, los inhibidores de SGLT2 y ciertos agonistas del receptor de GLP-1 pueden tener efectos favorables en los resultados CV, mientras que otros como las sulfonilureas, las tiazolidinedionas, la insulina, algunos agonistas del receptor de GLP-1 y algunos inhibidores de DPP4 pueden exacerbar o aumentar el riesgo de IC (48) (Ver tabla 2).
Para optimizar las estrategias de tratamiento, es crucial comprender el modo de acción y los efectos fisiológicos de las terapias para la DM. La Tabla 3 proporciona una visión general de estas terapias y sus mecanismos de acción, que apuntan a diferentes vías involucradas en el metabolismo de la glucosa y la regulación de la insulina para lograr el control glucémico. Las biguanidas, como la metformina, reducen la producción hepática de glucosa y mejoran la sensibilidad a la insulina. Las sulfonilureas actúan sobre las células β pancreáticas para estimular la liberación de insulina. Las tiazolidinedionas se enfocan en el tejido adiposo para reducir la resistencia a la insulina, mientras que los agonistas del receptor GLP-I estimulan la secreción de insulina dependiente de glucosa y suprimen la liberación de glucagón. Los inhibidores de la dipeptidil peptidasa 4 (DPP4) aumentan la actividad de la incretina, y los inhibidores de los cotransportadores de sodio-glucosa 1 y 2 (SGLT1 y 2) reducen la reabsorción renal de glucosa. Por último, la insulina aumenta directamente la eliminación de glucosa e inhibe la producción hepática de glucosa. Esta comprensión de los mecanismos puede orientar a los médicos en la selección de la terapia más adecuada para pacientes individuales con DM (48).
RESUMEN POR FÁRMACO/CATEGORÍA FARMACOLÓGICA
Muchos medicamentos antidiabéticos pueden precipitar la IC o empeorar su curso clínico. La insulina, asociada con el aumento de peso, incrementa el riesgo de IC, mientras que la pioglitazona y la rosiglitazona promueven la retención de sodio, también aumentando este riesgo según ensayos clínicos. Los agonistas del receptor del péptido-1 similar al glucagón han empeorado los resultados en pacientes con IC establecida, y los inhibidores de la dipeptidil peptidasa-4 como la saxagliptina y la alogliptina se han vinculado con IC de nueva aparición, generando advertencias regulatorias. Todos estos fármacos potencian la acción de la insulina, lo que puede ser la causa de sus efectos adversos sobre la IC. Por el contrario, los inhibidores del cotransportador de sodio-glucosa-2 (SGLT2), que reducen la glucosa independientemente de la insulina, han disminuido el riesgo de IC, sugiriendo que la reabsorción de sodio mediada por insulina contribuye al riesgo asociado con otros medicamentos antidiabéticos. En la última década, los inhibidores de SGLT2 han demostrado reducir consistentemente el riesgo de IC incidente y empeoramiento en pacientes con DM2. Ensayos recientes también han mostrado beneficios en pacientes no diabéticos con IC con fracción de eyección reducida, reduciendo las tasas de hospitalización y potencialmente la mortalidad cardiovascular y por todas las causas. Además, los inhibidores de SGLT2 han demostrado ser eficaces junto con tratamientos recomendados para la IC y pueden beneficiar a aquellos con fracción de eyección preservada, destacándose por sus beneficios únicos en comparación con otros medicamentos antidiabéticos. (49, 50).
Metformina
La metformina (MET) ha demostrado beneficios potenciales en pacientes diabéticos al reducir el riesgo y la incidencia de IC y mortalidad, mejorando las tasas de supervivencia de hasta dos años para aquellos con IC. Sin embargo, la MET no mejoró el pronóstico de los pacientes con IC con una HbA1c media inferior al 7,0%. En estudios con animales, la MET redujo los volúmenes del ventrículo izquierdo (VI), el estrés de la pared, la fibrosis y la acumulación de lípidos, y mejoró la función sistólica y diastólica, así como la eficiencia mecánica. Estos efectos están relacionados con el aumento de la fosforilación de AMPK y eNOS y la disminución de los niveles de insulina, TGF-β1, factor de crecimiento básico de fibroblastos y TNF-α. Si bien la oxidación de ácidos grasos miocárdicos inducida por MET tuvo un impacto neutro en la función cardíaca y la supervivencia, los efectos cardioprotectores de MET pueden no aplicarse universalmente a todos los tipos de IC. Los ensayos clínicos sugieren la seguridad de la MET en la IC, lo que ha llevado a las guías de IC de la ESC 2016 a recomendar su uso en pacientes con ICFEr, excepto en aquellos con insuficiencia renal o hepática grave debido a riesgos de acidosis láctica. Se recomienda precaución en pacientes con IC congestiva con hipoperfusión, y se debe interrumpir el tratamiento con MET en condiciones como deshidratación, sepsis o hipoxemia. La revisión de los Estándares de Atención de la ADA de 2016 indicó que la MET es tan seguro como otros tratamientos para reducir la glucosa en pacientes diabéticos con IC, incluidos aquellos con fracción de eyección reducida del VI o enfermedad renal crónica, pero debe evitarse en pacientes inestables u hospitalizados (51).
Sulfonilureas (SU)
Las sulfonilureas, ampliamente utilizadas durante décadas en el tratamiento de la DM2, reducen la glucosa en sangre a través de la acción de la insulina, pero han planteado preocupaciones de seguridad cardiovascular, particularmente con respecto a eventos ateroscleróticos como el IAM. Sin embargo, su impacto en el riesgo de IC ha sido menos analizado, a pesar de que muchos pacientes diabéticos tienen IC. El ensayo de TOSCA.IT comparó sulfonilureas y pioglitazona, y no reveló diferencias significativas en la incidencia de IC, aunque el pequeño número de eventos dificultó la detección de diferencias. Curiosamente, los eventos de IC condujeron a la interrupción de la pioglitazona pero no de las sulfonilureas, posiblemente debido al sesgo del observador o a la subestimación del riesgo de las sulfonilureas. La evidencia previa sugiere que las sulfonilureas podrían exacerbar la IC al inhibir los canales de potasio sensibles al ATP, lo que contribuye a la sobrecarga de calcio y al aumento de peso, lo que aumenta el riesgo de insuficiencia cardíaca. Los ensayos clínicos y los estudios observacionales han relacionado consistentemente las sulfonilureas con un mayor riesgo de IC, lo que ha provocado la necesidad de una mayor conciencia de los médicos sobre esta asociación para controlar mejor la DM y prevenir las complicaciones de la IC (49).
Tiazolidinedionas (TZDs)
Las tiazolidinedionas (rosiglitazona, pioglitazona) son medicamentos orales que se usan para controlar la diabetes mellitus tipo 2 al reducir los niveles de glucosa con un riesgo mínimo de hipoglucemia y beneficios potenciales sobre la aterosclerosis. Sin embargo, pueden causar retención de líquidos, lo que aumenta el riesgo de IC, una complicación común en la DM2. Un análisis del Registro Colaborativo de Diabetes, que abarcó 203 consultorios y 3074 proveedores, reveló que entre 424,061 adultos estadounidenses con DM2 que tomaban medicamentos para reducir la glucosa, el 8.3% tomaba tiazolidinediona. Estos pacientes eran generalmente de mayor edad (edad media 69,2 años), con una proporción significativa de enfermedad coronaria (61,9%) y obesidad severa (17,2%). En particular, el 40,3 % tenía alguna evidencia de IC, incluido el 23,7 % con un diagnóstico clínico, el 7,7 % con una fracción de eyección inferior al 40 % o el 29,9 % con diuréticos de asa. A pesar de una disminución en su uso desde 2007 debido a preocupaciones de seguridad, las tiazolidinedionas siguen en uso, a menudo en pacientes que deberían estar contraindicados debido a los riesgos de IC, lo que sugiere que estas preocupaciones pueden estar poco reconocidas (52).
Inhibidores de DPP4
Se ha demostrado que los inhibidores de la DPP-4 aumentan el riesgo de IC tanto en ensayos clínicos como en estudios observacionales, aunque los mecanismos no se comprenden completamente. Se propone que estos inhibidores pueden elevar el riesgo de IC al activar el sistema nervioso simpático, lo que conduce a la muerte de las células de los cardiomiocitos. Esto ocurre a través de la potenciación de GLP-1, SDF-1, NPY y la sustancia P, que activan los receptores β-adrenérgicos e inducen la apoptosis de los cardiomiocitos a través de la vía CaMKII. A pesar de estas acciones, la interferencia de SDF-1 con la señalización del AMPc y la proteína quinasa A podría evitar un aumento notable de la frecuencia cardíaca. La hipótesis está respaldada por la evidencia de que los bloqueadores β pueden mitigar el riesgo de IC asociado con los inhibidores de DPP-4, lo que destaca una consideración crucial para la atención clínica. Esto es significativo ya que los inhibidores de la DPP-4 son comunes en el tratamiento de la DM2, sin embargo, los bloqueadores β a menudo se evitan debido a las preocupaciones sobre el enmascaramiento de la hipoglucemia (53).
Agonistas del receptor GLP-1
Agonistas del receptor de GLP-1 han sido beneficiosos en el manejo de la IC. Sin embargo, los ensayos clínicos, incluidos como el FIGHT y LIVE con liraglutida, no han mostrado beneficios claros en pacientes con IC con fracción de eyección reducida (ICFEr). De hecho, el ensayo LIVE indicó un mayor riesgo de arritmia y síndrome coronario agudo. Por el contrario, el ensayo STEP-HFpEF demostró que la semaglutida mejoró los síntomas y la capacidad de ejercicio en pacientes con IC relacionada con la obesidad con fracción de eyección preservada (HFpEF). Los ensayos en curso, como STEP-HFpEF DM, están investigando los efectos de la semaglutida en pacientes diabéticos con HFpEF. A pesar de los resultados neutrales iniciales en ocho ensayos de resultados cardiovasculares (CVOT) con respecto al riesgo de IC, un metaanálisis de estos CVOT que involucró a más de 60,000 pacientes mostró que los agonistas del receptor de GLP-1 podrían reducir los eventos relacionados con la IC en pacientes con DM2. Este metaanálisis también confirmó su impacto positivo en los eventos cardiovasculares adversos mayores (MACE). Por lo tanto, si bien los agonistas del receptor de GLP-1 se muestran prometedores en el manejo de la IC a través de mecanismos como la cardioprotección, la vasodilatación, la natriuresis y el control de la glucosa, se necesita más investigación para optimizar su uso en varias poblaciones de IC (54).
Inhibidores de los cotransportadores de SGLT2
La Asociación Americana de la Diabetes (ADA, por sus siglas en inglés) recomienda agregar inhibidores de SGLT-2 al tratamiento de la DM2 con IC o pacientes con alto riesgo de IC. Las directrices más recientes de la Sociedad Europea de Cardiología (ESC) en 2021 y de la Asociación Americana del Corazón/Colegio Americano de Cardiología/Sociedad Americana de Insuficiencia Cardíaca (AHA/ACC/HFSA) en 2022 recomiendan los inhibidores de SGLT-2 (actualmente dapagliflozina y empagliflozina) para el tratamiento de la IC crónica y estable con fracción de eyección reducida (ICFEr), con una recomendación de clase 1 para reducir la muerte cardiovascular y las hospitalizaciones por IC independientemente del estado basal de la diabetes. Para la IC con fracción de eyección de rango medio (HFmrEF) y fracción de eyección preservada (HFpEF), las pautas de AHA/ACC/HFSA proporcionan una recomendación de clase 2A basada en los hallazgos del ensayo EMPEROR, con posibles actualizaciones esperadas después del ensayo DELIVER. Por lo general, los inhibidores de SGLT-2 se recetan una vez al día sin necesidad de ajustar la dosis ni de realizar controles de laboratorio de rutina. Los expertos sugieren iniciar el tratamiento con inhibidores de SGLT-2 en pacientes hospitalizados con IC como parte de un enfoque de tratamiento agresivo, teniendo en cuenta sus rápidos beneficios clínicos y su potencial eficacia en pacientes con insuficiencia cardíaca con deterioro reciente (55).
Insulina
Una revisión sistemática reciente y un metaanálisis tuvieron como objetivo comparar los resultados clínicos de los pacientes DM con IC tratados con insulina frente a los tratados con terapias sin insulina (hipoglucemiantes orales y/o modificaciones en el estilo de vida). Se incluyeron 15 estudios que indicaron que los pacientes tratados con insulina tenían un mayor riesgo de mortalidad por todas las causas y mortalidad específica cardiovascular en comparación con los tratados con tratamiento sin insulina. La terapia con insulina también se asoció con un mayor riesgo de hospitalización y readmisión. Sin embargo, no hubo riesgo adicional de accidente cerebrovascular o IAM entre los dos grupos. Los hallazgos sugieren que los pacientes DM con IC que reciben insulina pueden enfrentar mayores riesgos de resultados adversos y necesitan un seguimiento estrecho (56).
La relación bidireccional entre la IC y la DM2 presenta un desafío clínico significativo, dada su creciente prevalencia y profundo impacto en la morbimortalidad. La intrincada interacción entre estas afecciones implica mecanismos fisiopatológicos complejos, como la resistencia a la insulina, la inflamación y el estrés oxidativo, lo que contribuye a los resultados cardiovasculares adversos. Los pacientes con DM2 tienen un mayor riesgo de desarrollar IC, lo que conduce a un peor pronóstico y resultados en comparación con los individuos no diabéticos. Los factores de riesgo como la hiperglucemia, la HTA, la obesidad, la enfermedad renal crónica y la dislipidemia exacerban aún más el riesgo de IC en los pacientes con DM2. El diagnóstico de la IC en individuos con DM2 requiere una evaluación cuidadosa, teniendo en cuenta los síntomas, la evaluación clínica y las pruebas diagnósticas como la ecocardiografía y los biomarcadores como los péptidos natriuréticos y las troponinas.
El manejo de la coexistencia de IC y DM2 exige un abordaje integral que incluya modificaciones en el estilo de vida, control glucémico, tratamientos específicos para IC y manejo del riesgo cardiovascular. Si bien algunos agentes antidiabéticos han mostrado beneficios cardiovasculares, otros pueden exacerbar el riesgo de IC, lo que destaca la importancia de las estrategias de tratamiento individualizadas. Comprender los mecanismos de los fármacos antidiabéticos existentes es crucial para optimizar el tratamiento y mitigar el riesgo cardiovascular en pacientes con DM2. La metformina parece tener efectos cardioprotectores, mientras que ciertos agentes como los inhibidores de SGLT2 han mostrado beneficios significativos en la reducción de la hospitalización y la mortalidad por IC.
En esencia, abordar la compleja relación entre la IC y la DM2 requiere un enfoque multifacético que integre el manejo de los factores de riesgo, el diagnóstico precoz, las estrategias de tratamiento personalizadas y el seguimiento cercano, con el objetivo de mejorar los resultados y la calidad de vida de las personas afectadas. Se necesita más investigación para refinar las estrategias de manejo y desarrollar nuevas terapias para mitigar la carga de estas afecciones crónicas interconectadas.
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Recibido 01 de agosto, 2024.
Aceptado 31 de agosto, 2024
