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D. Quesada Chaves1, F. Coto Yglesias2, M. González Volio3, D. Herrera Martínez4, H. K. Herrera Peraza5, J. G. Jiménez Montero6, L. Obando Vega7, F. J. Ortiz Vargas8, A. Ulate Retana9, F. Ruíz Salazar10, D.C. Spencer Meléndez11, M.D. Zúñiga Kondrashova12, R. Zúñiga Solano13
1. Jefe Cardiología Hospital San Vicente de Paul Heredia Costa Rica. FACC FESC
2. Médico Asistente Especialista, Servicio de Geriatría. Hospital Nacional de Geriatría y Gerontología. CCSS, San José, Costa Rica. Profesor Asociado Postgrado Geriatría y Gerontología, Universidad de Costa Rica.
3. Médico Endocrinóloga, Hospital San Vicente de Paúl, Heredia, Costa Rica
4. Médico especialista en Geriatría y Gerontología, CCSS Clínica Clorito Picado, Coordinador de Clínica de Sarcopenia y Clínica de memoria de CCP, Profesor de pre grado de Universidad De Ciencias Médicas de Costa Rica
5. Médico especialista en Geriatría y Gerontología, CAIS de Puriscal. CCSS
6. Profesor de Medicina, Escuela de Medicina, Universidad de Ciencias Médicas, Dept Endocrinología Hospital CIMA, San José, Costa Rica
7. Especialista en Medicina Familiar y Comunitaria, Hospital Los Chiles Costa Rica
8. Especialista en Medicina Familiar, Msc. Administración de Servicios de Salud. Servicio de Hospitalización y Atención de Enfermedades Crónicas Caja Costarricense de Seguro Social, CAIS Siquirres. Directivo de la Asociación Costarricense de Medicina Familiar
9. Médico Cardiólogo, Hospital México. Profesor de posgrado de cardiología de la Universidad de Costa Rica. Profesor de grado de medicina de la Universidad de Costa Rica.
10. Coordinador nacional del Posgrado de Endocrinología de la Universidad de Costa Rica, miembro de la Junta Directiva de la Asociación Costarricense de Endocrinología, miembro del Servicio de Endocrinología del Hospital México, Costa Rica.
11. Especialista en Medicina Familiar y Comunitaria, Área de Salud Valle la Estrella CCSS, Limón, Costa Rica.
12. Médico Nefrólogo, Hospital San Rafael de Alajuela, CCSS
13. Geriatra, Clínica Marcial Fallas Díaz, Desamparados, Costa Rica.
1. DIABETES Y ENFERMEDAD ARTERIAL CORONARIA
Tanto la diabetes mellitus tipo 2 (DMT2) como la pre-diabetes mellitus son comunes en individuos con síndrome coronario agudo (SCA) y síndromes coronarios crónicos (SCC), y se asocian con un mal pronóstico. Por lo tanto, el estado glicémico se debe evaluar sistemáticamente en todos los pacientes con Enfermedad Arterial Coronaria (EAC). Si el control glicémico intensivo se inicia de forma temprana, puede tener efectos CV más favorables en el curso de la diabetes mellitus (DM).1
Asimismo, se indica la prevención secundaria intensiva en pacientes con DM y EAC. En ese contexto, los fármacos antiplaquetarios son la piedra angular de la prevención secundaria cardiovascular (CV). El tratamiento antitrombótico para la revascularización no difiere según el estado de la DM.
La reducción de lipoproteínas de baja densidad (LDL) sigue siendo el foco del tratamiento para la dislipidemia diabética, especialmente en pacientes con diabetes y enfermedad cardiovascular (ECV). En estos pacientes, se recomienda una terapia con estatinas de mayor intensidad o metas de colesterol LDL más bajas.2
Por su parte, la cirugía de revascularización coronaria con injerto (Derivación aortocoronaria con injerto CABG por sus siglas en inglés) en pacientes con DM y EAC de múltiples vasos, con anatomía coronaria adecuada para la revascularización y baja mortalidad quirúrgica estimada, es superior a la intervención coronaria percutánea (ICP).3
1.1 Tratamiento farmacológico de diabetes mellitus con enfermedad cardiovascular
Aproximadamente entre el 20-30 % de los pacientes con EAC tienen DM conocida y en cuanto al resto, al realizarles una prueba de tolerancia a la glucosa oral (PTGO), hasta el 70 % se diagnostican con DM o intolerancia a la glucosa (IG).4-6 Por tal razón, es necesario evaluar el estado glicémico a aquellos pacientes con EAC que no tienen alteraciones de la glucosa conocidas.
Todas las guías de DM recomiendan un control glucémico precoz, eficaz y sostenido para mitigar los riesgos de hiperglucemia, ya que retrasa el inicio, reduce la progresión y en algunas circunstancias, puede revertir parcialmente los marcadores de complicaciones microvasculares en pacientes con DM. Lograr esto sin detrimento y con beneficio para el sistema CV es un desafío importante, particularmente cuando se seleccionan terapias hipoglucemiantes adecuadas para el individuo.
1 1.1 Hipoglucemiantes establecidos
1.1.1.1 Metformina.
En el metaanálisis realizado por Griffin y colaboradores, se plantearon dudas sobre la eficacia de la metformina para reducir el riesgo CV, debido principalmente a la ausencia de pruebas.7
Las clases más nuevas de terapias antidiabéticas han demostrado mejoras significativas en los resultados CV en ensayos aleatorizados recientes. Sin embargo, una gran cantidad de datos de observación, así como tres ensayos de resultados aleatorios (en pacientes con diabetes tipo 2 recién diagnosticados y en etapa avanzada tratados con insulina) respaldan la protección CV clínica con metformina.
Igualmente, la metformina se puede combinar con cualquier otro agente antidiabético y la evidencia inicial sugiere que el cotratamiento con metformina puede mejorar el impacto de las nuevas terapias basadas en incretinas en los resultados CV. Por tal razón, la metformina permanece en una buena posición para respaldar las mejoras en los resultados CV, desde el diagnóstico y durante el curso de la diabetes mellitus tipo 2 (DMT2).8
El beneficio CV de la metformina frente a la población de control en el Grupo de Estudio Prospectivo de Diabetes (UKPDS por sus siglas en inglés) no surgió hasta después de varios años de tratamiento. En el estudio UKPDS, los pacientes con diabetes mellitus tipo 2 que recibieron terapia intensiva de glucosa tuvieron un riesgo menor de complicaciones microvasculares que los que recibieron terapia dietética convencional. Durante los diez años de seguimiento posterior al ensayo, se pudo observar una continua reducción del riesgo microvascular y reducciones del riesgo emergente de infarto de miocardio, así como muerte por cualquier causa, a pesar de una pérdida temprana de las diferencias glucémicas (UKPDS 80; número de ensayos controlados actuales, ISRCTN75451837).9
1.1.1.2 Sulfonilureas y meglitinidas.
Como se comentó en el módulo 3, las sulfonilureas no específicas de larga acción, gliburida y glimepirida, no presentan mayor incremento en riesgo de eventos CV comparadas con las sulfonilureas específicas de acción corta, como gliclazida, glipizida y tolbutamida.10
Además, en un metaanálisis de 115 ensayos de al menos 6 meses de duración, la comparación de sulfonilureas con clases específicas de agentes hipoglucemiantes, como los inhibidores de dipeptidil peptidasa 4 (DPP-4), no mostró diferencias en la incidencia de eventos CV, aunque sí aumentó la mortalidad (OR 1.22 [IC 95 % 1.01-1.49]).11
Asimismo, en el estudio NAVIGATOR sobre diabetes y eventos CV, se comparó nateglinida vs. valsartán a lo largo de cinco años y se evaluó la IG y ECV, o riesgo CV alto. Luego, se mostró que la nateglinida no redujo los eventos CV importantes.12
1.1.1.3 Inhibidor de la alfa-glucosidasa
Durante el gran estudio prospectivo de cinco años de evaluación CV con acarbosa, esta no alteró los eventos adversos CV mayores (MACE por sus siglas en inglés) en pacientes con IG y ECV.13
1.1.1.4 Tiazolidinedionas
En el estudio clínico PROSPECTIVE, la pioglitazona redujo la combinación de mortalidad por todas las causas, IM no fatal y ACV en pacientes con DMT2 que tienen alto riesgo de eventos macrovasculares.14 También redujo el riesgo de IM posterior y accidente cerebrovascular recurrente en un 16 % y 47 %, respectivamente,15,16 con una reducción del riesgo de accidente cerebro vascular (ACV) recurrente en pacientes sin DM.17 Con pioglitazona, se observó de forma significativamente mayor la aparición de insuficiencia cardíaca (IC) que con placebo, pero sin aumento de la mortalidad.18
Igualmente, la pioglitazona, durante una mediana de seguimiento de 4.8 años, en el estudio IRIS (de sujetos resistentes a la insulina sin DM) redujo el criterio de valoración combinado de accidente cerebrovascular recurrente e infarto de miocardio en un 24 % frente a placebo.17
1.1.1.5 Insulina
Luego de una mediana de seguimiento de 6.2 años, en el estudio ORIGIN que incluyó personas con una media de 63,5 años y con un elevado riesgo de ECV, como deterioro de la glucosa en ayunas (IFG), deterioro de la tolerancia a la glucosa (IGT- o DM) y quienes de forma aleatoria recibieron atención estándar o insulina glargina de acción prolongada (con un nivel de glucosa plasmática en ayunas (FPG) de 5.3 mmol/L (<95 mg/dL)], las tasas de resultados CV mostraron similitud en ambos grupos.19
1.1.2 Hipoglucemiantes orales más recientes
Ver más información en capítulo 2.
1.1.2.1 Inhibidores de la dipeptidil peptidasa-4
Estos medicamentos se caracterizan por una eficacia metabólica razonable (reducción media de Hemoglobina glicosilada -HbA1c- de 0.7%) y un perfil de seguridad bastante positivo, con un riesgo muy reducido de hipoglucemias. Además, se pueden administrar en monoterapia o combinados con otros hipoglucemiantes (incluyendo insulinas) con la excepción de los Agonistas del receptor del péptido similar al glucagón tipo 1 (AR-GLP-1). Actualmente, se suelen utilizar como tercer o cuarto escalón de tratamiento y no modifican sustancialmente el peso.20
Hasta la fecha, se han informado de cinco grandes estudios prospectivos en poblaciones de DMT2 con diferente riesgo CV, los cuales evaluaron los efectos CV de los inhibidores de DPP-4: saxagliptina en el estudio SAVOR-TIMI 53;21 alogliptina en el estudio EXAMINE;22 sitagliptina en el estudio TECOS23 y linagliptina en los estudios CARMELINA24 y CAROLINA25. Ninguno de los inhibidores de DPP-4 se asoció con beneficios CV significativos en las poblaciones de sus ensayos, los cuales incluían pacientes con una larga historia de DM y ECV, o factores de riesgo de ECV. Asimismo, la inhibición de DPP-4 con saxagliptina no aumentó ni disminuyó la tasa de eventos isquémicos, aunque sí aumentó la tasa de hospitalización por insuficiencia cardíaca (HIC).21
1.1.2.2 Agonistas del receptor del péptido 1 similar al glucagón.
Varios estudios aleatorizados a gran escala han examinado los efectos de los AR-GLP-1 sobre los eventos CV en pacientes con DM y alto riesgo CV. En el estudio ELIXA, lixisenatida no afectó significativamente los tres puntos MACE más hospitalización por angina inestable, en pacientes con DM post-SCA.26 En el estudio EXSCEL de una población con DM en la que el 73 % había experimentado un evento CV previo, exenatida mostró una reducción numérica, pero no significativa del 14 % del MACE primario de tres puntos.27 El análisis por intención de tratar reveló una reducción significativa en la muerte por todas las causas por exenatida del 14 %; sin embargo, en el subgrupo con ECV conocida, los tratados con exenatida demostraron una reducción del riesgo relativo del 10 % para MACE.1
Por el contrario, en el estudio LEADER después de un seguimiento a 3.1 años, liraglutida redujo significativamente el criterio de valoración primario compuesto por muerte CV, IM no mortal o ACV no mortal en un 13 %. Además, la liraglutida redujo significativamente la muerte CV y la muerte total en un 22 % y 15 % respectivamente y produjo reducción numérica no significativa de infarto de miocardio (IM) no fatal y ACV no fatal.28
Aunque no se han establecido los mecanismos a través de los cuales algunos de estos AR-GLP-1 redujeron los resultados CV, sus vidas medias prolongadas pueden estar contribuyendo a sus beneficios CV. Además, los AR-GLP-1 mejoran varios parámetros CV, incluida una pequeña reducción de la presión arterial sistólica (PAS) y la pérdida de peso, y tienen efectos vasculares y cardíacos directos que pueden contribuir a los resultados.29 Además, la divergencia gradual de las curvas de eventos en los estudios sugiere que el beneficio CV está mediado por una reducción de los eventos relacionados con la aterosclerosis.
En los pacientes del estudio a largo plazo SUSTAIN-630, se observó que la semaglutida redujo significativamente el MACE de 3 puntos en un 26 % (reducción significativa del 39 % de ACV no mortales), reducción no significativa de IM no mortal y del criterio de valoración secundario de nefropatía nueva o que empeoraba. En el estudio HARMONY OUTCOMES albiglutide, también redujo significativamente el IM (25 %)31.
La dulaglutida no solo reduce los niveles de glucosa, sino que también reduce el peso corporal y la presión arterial sistólica. Un reciente gran ensayo de resultados cardiovasculares (CVOT por sus siglas en inglés) con dulaglutida ha demostrado que este medicamento reduce MACE en pacientes con diabetes tipo 2 con o sin antecedentes de un Evento CV. Además, la dulaglutida redujo los resultados renales adversos, incluida la pérdida de la función renal. Asimismo, la dulaglutida subcutánea semanal redujo la carga total de eventos CV o fatales en personas con diabetes tipo 2 con riesgo CV moderado.32
1.1.2.3 Inhibidores del cotransportador 2 de sodio-glucosa
Se ha demostrado con base en los estudios de seguridad CV de nuevos medicamentos antidiabéticos, que es factible la reducción de desenlaces renales adversos, muerte CV, complicaciones CV y hospitalizaciones por IC, con algunas de estas moléculas 33; en particular con los inhibidores del cotransportador de sodio-glucosa tipo 2 (SGLT-2) y AR-GLP-1.
Por tal razón son los grupos de antidiabéticos que actualmente se recomiendan con mayor frecuencia en diabéticos tipo 2 con ECV establecida, así como en los que tienen riesgo CV alto o muy alto. Sin embargo, el pilar del tratamiento del riesgo cardiometabólico en los pacientes con diabetes continúan siendo los cambios terapéuticos en el estilo de vida. Tanto la Empagliflozina como la canagliflozina y la dapagliflozina han demostrado que reducen los eventos CV en pacientes con DM y ECV, o en aquellos que tienen un riesgo CV muy alto.34
Los resultados del estudio EMPA-REG mostraron que la empagliflozina redujo significativamente el riesgo del resultado primario compuesto de tres puntos (muerte CV, infarto de miocardio no mortal o accidente cerebrovascular no mortal) en un 14 % en comparación con el placebo. Esta reducción fue impulsada principalmente por una reducción muy significativa del 38 % en la muerte CV. Asimismo, se encontró una reducción no significativa del 13 % de IM no mortal y un aumento no significativo del 24% del riesgo de ACV no mortal.35 La empagliflozina se asoció con una reducción del 35 % en la HIC y con un 32 % de reducción de la mortalidad general.36
El estudio DECLARE-TIMI 5837 con una mediana de seguimiento de 4.2 años mostró que la dapagliflozina cumplió con el criterio prespecificado de no inferioridad para el MACE compuesto de tres puntos en comparación con el placebo. La dapagliflozina no redujo significativamente el MACE en los dos análisis principales de eficacia; sin embargo, resultó en una tasa más baja del criterio de valoración combinado de muerte CV u HIC, debido a una tasa más baja de hospitalizaciones por IC, pero sin diferencias entre los grupos en la muerte CV.1
Por su parte, el Programa CANVAS, evaluó a pacientes con diabetes mellitus tipo 2 y riesgo CV elevado. Los principales resultados demostraron una disminución del riesgo relativo de muerte CV, IM no fatal o ACV no fatal en un 14 % comparado con placebo y una reducción de la HIC en 33 %, así como disminución de la función renal grave en un 40 %, pero no redujo significativamente la muerte CV o muerte por todas las causas.38
Asimismo, los participantes con eventos CV previos (prevención secundaria) en comparación con aquellos sin eventos CV previos (prevención primaria) tuvieron mayores tasas absolutas de cardiopatía, riñón y como resultado muerte. No hubo evidencia estadística de heterogeneidad de los efectos de la canagliflozina entre los participantes de prevención primaria y secundaria; sin embargo, redujo los resultados CV y renales en general.1
La mayoría de los beneficios CV de los inhibidores de SGLT-2 no están relacionados con el grado de disminución de la glucosa y ocurren demasiado pronto para ser el resultado de la reducción de peso. La rápida separación de los brazos de placebo y activos en los estudios clínicos, en términos de reducción de las hospitalizaciones por IC, indica que los efectos beneficiosos logrados en estos estudios son probablemente el resultado de una reducción de los eventos asociados con la IC. A su vez, podrían implicar efectos sobre parámetros hemodinámicos, como reducción del volumen plasmático, efectos directos sobre el metabolismo y la función cardíaca u otros efectos CV.39-42
1.1.2.4 Implicaciones de los fármacos recientemente aprobados con beneficio cardiovasculares
Como ya antes mencionamos, se han observado beneficios CV del uso de fármacos hipoglucemiantes en pacientes con ECV o con riesgo CV muy alto/alto en varios estudios clínicos aleatorizados. Estos resultados obtenidos, utilizando tanto AR-GLP-1 (LEADER, SUSTAIN-6, Harmony Outcomes, REWIND y PIONEER 6) como inhibidores de SGLT-2 (EMPAREG OUTCOME, CANVAS, DECLARE-TIMI 58 y CREDENCE), indican fuertemente que estos fármacos deben recomendarse en pacientes con DMT2 con ECV prevalente o riesgo CV muy alto/alto, (ejemplo: aquellos con daño de órgano diana o varios factores de riesgo CV), ya sea que hayan o no recibido tratamiento previo con metformina.1
Se recomienda liraglutida en pacientes con ECV prevalente o riesgo CV muy alto/alto, así como empagliflozina en pacientes con ECV prevalente, con base en los beneficios de mortalidad observados en LEADER y EMPA-REG OUTCOME a fin de reducir el riesgo de muerte. Un metaanálisis reciente que encontró una alta heterogeneidad en la reducción de la mortalidad respalda la recomendación de empagliflozina.43
Los inhibidores de SGLT-2 parecen reducir los criterios de valoración relacionados con la IC, mientras que los beneficios observados con los AR-GLP-1 es probable que se deban a la disminución de los eventos relacionados con la arteriosclerosis. Por lo tanto, en aquellos pacientes que presentan un alto riesgo de IC, los inhibidores de SGLT-2 muestran un potencial beneficio. Los resultados de UKPDS sugieren un efecto beneficioso de la metformina en la prevención primaria en aquellos sujetos con DMT2 recién diagnosticada sin ECV y con riesgo moderado.
Igualmente, la evidencia de los nuevos fármacos probados en los recientes estudios clínicos aleatorizados para evaluar el riesgo CV es muy sólida. No obstante, la monoterapia con metformina está respaldada por extensas observaciones de la práctica clínica diaria. En los recientes ensayos clínicos, la mayoría de los pacientes recibieron metformina antes y al mismo tiempo que el fármaco más nuevo bajo prueba. Sin embargo, debido a que la metformina estaba presente de manera similar en los grupos activo y placebo, es poco probable que explique los efectos beneficiosos de los fármacos más nuevos bajo prueba. Por tanto, se debe priorizar la elección del fármaco para reducir los eventos CV en pacientes con DMT2, en función de la presencia de ECV y riesgo CV. (Figura 1)1
2. INSUFICIENCIA CARDÍACA Y DIABETES
La DM y la Insuficiencia Cardiaca (IC) se asocian individualmente con una morbilidad y mortalidad considerables. A menudo ocurren juntas, lo que empeora aún más los resultados adversos del paciente, la calidad de vida y los costos de la atención.44 La coexistencia de DM e IC conlleva un mayor riesgo de HIC, muerte por cualquier causa y muerte CV.34
Como se observó en un gran registro paneuropeo, un ~ 36 % de los pacientes ambulatorios con IC estable tenían DM,45 mientras que la DM estaba presente en ≤50 %46 en los pacientes hospitalizados por IC aguda. Los pacientes con IC sin DM tienen un mayor riesgo de desarrollar DM47,48 y el riesgo se ve incrementado por la gravedad de la IC y el uso de diuréticos de asa.47
Los pacientes con DM sin IC tienen entre ~ 2-5 veces más probabilidades de desarrollar IC.49,50 Este riesgo también aumenta en aquellos con niveles de HbA1c en el rango preDM (≥ 5.5-6.4 %), quienes tienen un 20-40 % de riesgo más alto de IC.51 Igualmente, la IC se considera un factor de riesgo para el desarrollo de DM, relacionado con un estado insulinoresistente y se asocia a una mayor prevalencia de DM y otros estados disglicémicos.48,52-54 Cabe señalar que hasta el 50 % de los pacientes con diabetes tipo 2 pueden desarrollar insuficiencia cardíaca.55
2.1 Mecanismos de disfunción ventricular izquierda en diabetes mellitus
La EAC, enfermedad renal crónica (ERC), la hipertensión arterial (HTA) y un efecto directo de la resistencia a la insulina/ hiperglucemia sobre el miocardio son las causas más importantes de IC en la DMT2. La EAC es grave, difusa, silenciosa y aumenta el riesgo de IM, así como la disfunción miocárdica isquémica. El control de la HTA se asocia con un menor riesgo de desarrollo de IC. En cuanto a los datos observacionales, estos también han identificado enfermedad arterial de extremidades inferiores (LEAD por sus siglas en ingles), una mayor duración de DM, envejecimiento, índice de masa corporal aumentado y ERC como predictores de IC en pacientes con DM.1
2.2 Fenotipos de disfunción ventricular izquierda en diabetes mellitus
La disfunción del ventrículo izquierdo (VI) es frecuente en pacientes con prediabetes y DM y puede presentarse como Insuficiencia cardíaca con fracción de eyección preservada (IC-FEp), Insuficiencia cardíaca con fracción de eyección de rango medio (IC-FEm) o Insuficiencia cardíaca con fracción de eyección reducida (IC-FEr) (tabla 2).1 La disfunción diastólica del VI se puede detectar en el 75 % de los pacientes con DMT2 y se desarrolla temprano en el curso de la DMT2.34
Por su parte, un 30-40 % de los pacientes presenta coexistencia de DMT2 e IC, ya sea con fracción de eyección reducida (IC–FEr) o preservada(IC–FEp), y se asocia a un mayor riesgo de HIC, mortalidad CV y por todas las causas y CV comparado con pacientes con IC sin DMT2.34 En cuanto a los pacientes mayores, hipertensos y femeninos con DM, estos con frecuencia presentan ambas patologías.56
Hay una correlación entre la gravedad de la disfunción del VI y la resistencia a la insulina y el grado de desregulación de la glucosa.57-61 La IC no diagnosticada puede ser frecuente en pacientes con DM (1): los datos observacionales indican que la IC está presente en el 28 % de los pacientes (~ 25 % IC–FEr y ~ 75 % IC–FEp).62
En el metaanálisis realizado por Kodama y colaboradores,63 se evaluó el riesgo de IC de nueva aparición e IC recurrente en personas con y sin DM. Los resultados confirman que la DM es un factor de riesgo significativo para la IC, tanto de nueva aparición como recurrente. Sin embargo, dicho metaanálisis no reveló diferencias en la magnitud del riesgo entre IC-FEp y IC-FEr. Una explicación aceptable es que es difícil detectar la IC en un estadio temprano (IC-FEp), lo que ocurre específicamente en pacientes con DM.64
La magnitud del riesgo de IC de nueva aparición en relación con la DM fue especialmente grande en poblaciones de estudio relativamente jóvenes (<60 años), como lo sugiere el análisis estratificado por la edad media de la población de estudio.63
2.3 Tratamiento de la insuficiencia cardíaca en la diabetes mellitus
Los subanálisis de estudios que abordan el tratamiento de la IC en la población general han demostrado que todas las terapias de la IC son igualmente eficaces independientemente de la DMT2.34 Por tanto, no existen limitaciones específicas para el tratamiento de la IC en la DMT2.
Las terapias médicas y de dispositivos basadas en guías son igualmente efectivas en pacientes con y sin DM; dado que la disfunción renal y la hiperpotasemia son más prevalentes en pacientes con DM, se recomienda ajustar la dosis de algunos fármacos para la IC (por ejemplo: bloqueadores del sistema renina angiotensina aldosterona (SRAA).1
Las terapias para la IC históricamente se han centrado en la renina-angiotensina-aldosterona y el sistema nervioso simpático, en ese contexto, los inhibidores de la Enzima convertidora de angiotensina (ECA) / receptores de la angiotensina II (ARA II) / antagonistas del receptor de mineralocorticoides (ARM) y bloqueadores beta son el principal enfoque de la terapia. Estos medicamentos han dado lugar a reducciones en la mortalidad y la hospitalización por IC en pacientes con IC-FEr, incluidos aquellos con diabetes. Sin embargo, más recientemente, se ha demostrado que las terapias más nuevas, como los inhibidores de SGLT-2, cuya función principal inicialmente era reducir la glucosa plasmática (GP), proporcionan un beneficio sintomático y pronóstico en sujetos con y sin diabetes y, por lo tanto, deben considerarse como una terapia adicional para todos los pacientes con IC-FEr, no solo aquellos con diabetes.65
2.3.1 Sistema renina-angiotensina-aldosterona e inhibidores de neprilisina
Los inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina (iECA) y los bloqueadores de los ARA II tienen efectos de tratamiento similares en pacientes con IC–FEr, con y sin DM66-71 y se ha observado un efecto positivo de ellos en la prevención de DM.72 Los iECA han demostrado una mejoría de síntomas y reducción de la morbimortalidad, por lo que se recomiendan en pacientes con IC–FEr y DMT2.34
Los bloqueadores del SRAA deben iniciarse a una dosis baja y aumentarse hasta la dosis máxima tolerada.68,73 Además, se recomienda vigilar rutinariamente los niveles séricos de creatinina y potasio, ya que estos medicamentos aumentan el riesgo de empeoramiento de la función renal e hiperpotasemia en pacientes con DM.74-77 Por su parte, los ARM reducen la muerte y la HIC en la IC-FEr.78,79
El inhibidor de neprilisina con el bloqueador del ARA II (sacubitril/valsartán) ha demostrado una eficacia superior al enalapril en la reducción de la muerte CV y la HIC en pacientes con IC–FEr.80 También se tiene un efecto significativo en la DM, ya que se ha reportado una mayor reducción de los niveles de HbA1c81 y una menor tasa de inicio de insulina durante un seguimiento de tres años en comparación con enalapril en pacientes con DM.82
2.3.2 Betabloqueantes
Los betabloqueantes son eficaces para reducir la muerte por cualquier causa y la hospitalización por IC-FEr en pacientes con DMT2,83-86 por lo que estos beneficios apoyan fuertemente su uso en pacientes con IC-FEr y DM.1
2.3.3 Ivabradina
En el análisis del estudio SHIFT realizado por Komajda y colaboradores, se concluyó que la diabetes comórbida en la IC crónica empeora el pronóstico de los pacientes con IC sistólica. La ivabradina es eficaz y segura en estos pacientes independientemente del estado diabético.87
En los pacientes con diabetes tratados con ivabradina, la hospitalización CV y la hospitalización total por IC se redujeron significativamente en un 17 % (p = 0.011) y un 27 % (p = 0.010), aunque la reducción de las hospitalizaciones por todas las causas no alcanzó significancia (p = 0.12). No hubo diferencia en el efecto del tratamiento entre pacientes con y sin diabetes para ninguno de los resultados (los valores de la interacción P no fueron significativos).
Asimismo, en pacientes con diabetes e IC, la ivabradina redujo el criterio de valoración primario compuesto en pacientes tratados con y sin insulina en una magnitud similar (19 % frente a 20 %, respectivamente), independientemente del tipo de diabetes.87
2.3.4 Digoxina
La digoxina se ha recomendado a pacientes con fibrilación auricular (FA) que continúan sintomáticos a pesar de la terapia óptima que incluye iECA, bloqueadores de ARA II, betabloqueantes, ARM y diuréticos según sea necesario para el control de líquidos o el control de la frecuencia en presencia de FA.88,89 Los ensayos clínicos aleatorizados disponibles demostraron que la digoxina mejoró los síntomas clínicos y redujo las tasas de HIC, pero no mejoró la supervivencia.90-95
En un estudio reciente realizado por Zhou y colaboradores, se reportó que el uso de digoxina se asoció de forma independiente con un mayor riesgo de mortalidad por todas las causas y rehospitalización por todas las causas en los pacientes con IC-FEr.96 A su vez, la digoxina se puede utilizar en pacientes con IC-FEr sintomática en ritmo sinusal y refractaria para disminuir hospitalizaciones.
Aunque los pacientes con IC-FEr con diabetes tienen un peor estado funcional que los que no la tienen, los efectos de la digoxina no se han evaluado específicamente según el estado de diabetes.
En un estudio desarrollado por Rahim y col. la mortalidad CV y por todas las causas fue mayor en pacientes con diabetes que en aquellos sin diabetes y la digoxina no redujo la mortalidad en cualquiera de los subgrupos. Sin embargo, añadida a un inhibidor de la ECA, la digoxina redujo la HIC en IC-FEr pacientes con y sin diabetes sin un riesgo sustancial de toxicidad.97
2.3.5 Diuréticos
No hay estudios clínicos que evalúen su eficacia en pacientes con DM.34 A pesar de la falta de pruebas de la eficacia de las tiazidas o los diuréticos de asa en la reducción de los resultados CV en pacientes con IC, estos previenen y tratan los síntomas y signos de la congestión de líquidos en pacientes con IC.98
2.3.6 Cirugía y terapia con dispositivos
Las terapias con dispositivos [desfibrilador automático implantable (DAI), terapia de resincronización cardíaca (TRC) y TRC con un desfibrilador implantable (TRC-D)] tienen eficacia y riesgos similares en pacientes con y sin DM. Estas terapias deben considerarse de acuerdo con las pautas de tratamiento en la población general. En un ensayo clínico de CABG en IC-FEr y EAC de dos o tres vasos, no hubo diferencia en la eficacia de la revascularización quirúrgica con o sin DM. El trasplante de corazón podría considerarse en etapa terminal en IC, pero un gran estudio prospectivo de pacientes trasplantados indicó una disminución de la probabilidad de supervivencia a diez años de los pacientes con DM.1
Recomendaciones para tratamiento de IC en pacientes diabéticos
2.4 Efecto de los agentes hipoglucemiantes orales sobre la insuficiencia cardíaca
2.4.1 Metformina
La mayoría de las guías recomiendan actualmente la metformina como primera elección para el tratamiento de la DMT2 en pacientes con IC,34 ya que es segura en todas las etapas de la IC con función renal moderadamente reducida, conservada o estable (es decir, TFGe >30 ml/min) y comparada con la insulina y las sulfonilureas tiene como resultado un riesgo menor de muerte y HIC.99,100
2.4.2 Sulfonilureas
Aunque su seguridad en la IC es ambigua, las sulfonilureas y la insulina han sido las terapias tradicionales de segunda y tercera línea.34 Los datos sobre los efectos de las sulfonilureas sobre la IC son inconsistentes. Su perfil de seguridad mostró una tasa de muerte de ~ 20 % a 60 % más alta y un riesgo de IC de ~ 20 % a 30 % más alto en comparación con la metformina.101,102 La adición de una sulfonilurea a la metformina se asoció con un mayor riesgo de eventos adversos y muerte, en comparación con la combinación de metformina y un inhibidor de DPP-4.103 Sin embargo, en los estudios UKPDS, NAVIGATOR y ADOPT, no mostraron aumento de IC. 11,104,105
2.4.3 Tiazolidinedionas
En pacientes con DM e IC sintomática, las tiazolidinedionas (TZD) no son recomendadas. 14,106-108 En un metaanálisis de ensayos controlados con placebo de pacientes adultos con o en alto riesgo de DM tipo 2, la terapia con TZD se asocia de manera significativa y constante con un mayor riesgo de IC. El riesgo de IC grave / grave también aumenta con el uso de TZD. Los riesgos de IC son similares a los de los metanálisis que combinan ensayos controlados con placebo y activos. Además, se debe considerar el perfil beneficio / riesgo de las TZD al tratar a pacientes diabéticos con o sin IC previa.107
2.4.4 Inhibidores de la dipeptidil peptidasa-4
La saxagliptina no se recomienda en pacientes con DM con IC, ya que aumentó significativamente el riesgo de HIC.21 Alogliptina se asoció con una tendencia no significativa hacia a HIC.22 La sitagliptina y la linagliptina tuvieron un efecto neutro.23,24 La vildagliptina no tuvo un efecto significativo en la fracción de eyección del ventrículo izquierdo (FEVI), pero dio lugar a un aumento de los volúmenes del VI.109
2.4.5 Agonistas del receptor del péptido 1 similar al glucagón
Todos los AR-GLP-1 deben considerarse en pacientes con DM e IC, ya que tuvieron un efecto neutral sobre el riesgo de HIC en ECAs controlados con placebo.27,28
2.4.6 Inhibidores del cotransportador sodio-glucosa tipo 2
Los inhibidores de SGLT-2 se recomiendan como primeras líneas de tratamiento para pacientes con DM con alto riesgo de IC.1 Empagliflozina y canagliflozina han demostrado una reducción significativa en el riesgo de HIC en pacientes con DMT2.34 La empagliflozina redujo el riesgo de HIC en un 35 % en pacientes con y sin IC previa, mientras que los pacientes hospitalizados por IC tenían un riesgo menor de muerte.35 (Tabla 3)
En el estudio EMPEROR REDUCED110 desarrollado por Packer y colaboradores, en pacientes con IC y fracción de eyección reducida, la empagliflozina redujo el riesgo y el número total de episodios de IC de pacientes hospitalizados y ambulatorios, y los beneficios se observaron poco después del inicio del tratamiento y se mantuvieron durante la duración del tratamiento doble ciego.110 Independientemente de la presencia o ausencia de diabetes, entre los pacientes que recibieron la terapia recomendada para la IC, los del grupo de empagliflozina tuvieron un riesgo menor de muerte CV u HIC que los del grupo de placebo.111
En el estudio EMPEROR PRESERVED112 realizado por Anker y colaboradores, la empagliflozina también redujo el riesgo combinado de muerte CV y HIC en pacientes con ICFEp, independientemente de la presencia o no de DM. Por su parte, en los resultados del programa CANVAS desarrollado por Mahaffey y colaboradores, se demostró que la canagliflozina también redujo significativamente el riesgo de hospitalización en pacientes con IC y fracción de eyección reducida.38
La dapagliflozina redujo significativamente el criterio de valoración combinado de muerte CV y HIC (31 %), un resultado impulsado principalmente por reducción en la tasa de HIC (39 %).37 Igualmente, el estudio DAPA-HF113 controlado con placebo evaluó los efectos de la dapagliflozina en el resultado primario de una combinación de empeoramiento de la IC (hospitalización o visita de urgencia resultando en necesidad de terapia intravenosa para tratamiento de la IC) o muerte CV en pacientes con IC de clase II, III o IV de la New York Heart Association y fracción de eyección del 40 % o menos. Durante una mediana de 18.2 meses, el grupo asignado al tratamiento con dapagliflozina tuvo menor riesgo de empeoramiento del primer episodio de IC o menor riesgo de muerte CV en comparación con placebo, independientemente de la presencia o no de DM.
Recientemente finalizó la etapa de recolección de datos del estudio DELIVER,114 que evaluaba pacientes con insuficiencia cardíaca preservada que fueron randomizados al uso de Dapagliflozina o placebo, cuyos resultados finales están pendientes de publicación. En caso de alcanzar el punto primario de evaluación, esto convertiría a los SGLT-2 en los únicos medicamentos con evidencia clara de beneficio en pacientes con fracción de eyección preservada.
Recomendaciones para tratamiento de DM en pacientes con IC
2.5 Implicaciones pronosticas de la diabetes mellitus en la IC
Existe una asociación significativa entre la DM y los resultados adversos en la IC,1 con el valor predictivo más fuerte de DM para los resultados observados en pacientes con IC– FEr.45,115-119 La mortalidad CV, incluida la muerte causada por el empeoramiento de la IC, también es alrededor de 50-90 % más alta en pacientes con IC y DM, independientemente del fenotipo de la IC.119-121 Dos estudios han demostrado que la DM pre-DM y la DM no diagnosticada en pacientes con IC se asocian con un mayor riesgo de muerte y resultados clínicos adversos.118,122 Además, en pacientes con empeoramiento de IC–FEr, la pre-DM recién diagnosticada se asoció con un mayor riesgo a largo plazo de muerte por todas las causas y muerte CV, lo que subraya la importancia del cribado de la pre-DM en esta población.123 En la IC aguda, la DM aumenta los riesgos de muerte intrahospitalaria.46
3. REVASCULARIZACIÓN
El patrón anatómico de la EAC en pacientes con DM influye en el pronóstico y la respuesta a la revascularización. Además, estudios angiográficos han demostrado que los pacientes con DM tienen más probabilidades de padecer de EAC de tronco izquierdo y EAC multivaso, y que la patología coronaria es más frecuentemente difusa y afecta a los vasos pequeños.124 Las comorbilidades de la DM como ERC, enfermedad cerebrovascular y enfermedad arterial de miembros inferiores afectan negativamente los resultados después de la revascularización coronaria. Las indicaciones de revascularización miocárdica, tanto por motivos sintomáticos como pronósticos, son las mismas en pacientes con y sin DM.1
En el estudio BARI 2D,125 se comparó el tratamiento médico optimo versus revascularización, ya sea ICP o CABG más tratamiento médico óptimo. Después de cinco años, no se observaron diferencias significativas en el criterio de valoración combinado de muerte, IM o accidente cerebrovascular entre grupos.126
En el contexto de la IC crónica de origen isquémico, Velásquez y colaboradores127 compararon la revascularización (con CABG) más el manejo médico óptimo versus el manejo médico óptimo solo en pacientes con FEVI ≤35 % y encontraron un beneficio de supervivencia significativo en pacientes asignados a revascularización más manejo médico óptimo con un seguimiento medio de 9.8 años. El beneficio observado entre los pacientes con DM fue del mismo grado, pero no alcanzó significación estadística.
3.1 Intervención coronaria percutánea versus cirugía de revascularización coronaria con injerto
Aún no hay acuerdo sobre cuál es la mejor estrategia quirúrgica de revascularización coronaria y selección del injerto en pacientes con DM.1 Las primeras comparaciones fueron entre stents de primera y segunda generación versus CABG. Un metaanálisis de 11518 pacientes que recibieron ICP con stents de metal o stents medicados de primera generación versus CABG mostró que los resultados en el subgrupo de pacientes con DM la mortalidad a cinco años por cualquier causa fue de 15.7 % y 10.1 % (HR 1.44, 95% CI 1.20 – 1.74 = 0.0001) respectivamente; estos hallazgos soportan que los pacientes con DM se benefician más con el CABG que con la ICP.128
Con respecto a los stents medicados de segunda generación, en otro metaanálisis en el subgrupo de pacientes con DM que recibieron stent con everolimus en pacientes enfermedad coronaria en múltiples vasos, se midió como punto primario de muerte por cualquier causa, IM o meta de revascularización. El estudio BEST mostró que la tasa para alcanzar el punto primario de alcanzar la tasa de revascularización a dos años en los pacientes de ICP fue significativamente mayor vs. el grupo de CABG (19.2 vs. 9.1 %; P=0.007).129
Se necesita más investigación, pues los autores sugieren que ICP puede ser una alternativa a CABG en pacientes con baja complejidad coronaria, mientras que la CABG se recomienda para pacientes con complejidad anatómica de intermedia a alta (SYNTAX score >22)1.
3.1.1 Farmacoterapia complementaria
En revascularización miocárdica, no hay diferencia en farmacoterapia adyuvante para pacientes con o sin DM. En pacientes con ERC, se debe suspender la metformina antes del procedimiento y controlar la función renal después de la ICP en todos los pacientes con insuficiencia renal basal o en tratamiento con metformina. Si la función renal se deteriora en pacientes tratados con metformina sometidos a angiografía coronaria / ICP, la metformina debe interrumpirse durante 48 horas o hasta que la función renal haya vuelto a su nivel inicial.1
4. ARRITMIAS: FIBRILACIÓN AURICULAR, ARRITMIAS VENTRICULARES, Y MUERTE SÚBITA
4.1 Fibrilación auricular
La FA es común en pacientes con DM y aumenta la mortalidad y morbilidad. Varios factores, como el remodelado autonómico, electromecánico y estructural, y las fluctuaciones glicémicas parecen estar implicados en la fisiopatología de la FA en presencia de DM. Los latidos auriculares prematuros son frecuentes en pacientes con DM y pueden predisponer al desarrollo de FA. Además, los pacientes con DM tienen un mayor riesgo de IC aguda en el momento del diagnóstico de la FA de nueva aparición, como resultado de la pérdida de la contracción auricular y la alteración del llenado del VI.46
Existe un riesgo mayor de muerte por todas las causas, muerte CV, accidente cerebrovascular e IC cuando la DM y la FA coexisten.130 Dado que la FA es asintomática o levemente sintomática, se puede recomendar el cribado de FA en pacientes con DM mayores de 65 años, mediante palpación del pulso o dispositivos portátiles y la FA debe confirmarse mediante un electrocardiograma (ECG) de doce derivaciones, grabaciones Holter o grabadores de eventos que demuestren una duración > 30 s.1
4.1.2 Diabetes y riesgo de ACV en la fibrilación auricular
La DM aumenta el riesgo de ACV en la FA paroxística o permanente. Las guías europeas para el manejo de la FA 2016 recomiendan que se considere el tratamiento con anticoagulantes orales no antagonistas de la vitamina K (ACON), anticoagulantes orales directos (ACOD: dabigatrán, apixabán, rivaroxabán o edoxabán) o antagonistas de la vitamina k (AVK) en pacientes con DM y FA. Igualmente, debe evaluarse la función renal en pacientes con DM cuando se prescribe un ACOD para evitar una sobredosificación debido a la reducción de la eliminación del fármaco.131
4.2 Latidos ventriculares prematuros y taquicardia ventricular paroxística
Los pacientes con DM presentan síntomas frecuentes como palpitaciones, latidos ventriculares prematuros y taquicardia ventricular (TV) no sostenida.1 La evaluación diagnóstica y el tratamiento de las arritmias ventriculares no difieren entre pacientes con DM y sin DM.132 La presencia de cardiopatía estructural subyacente debe examinarse mediante ECG de esfuerzo, ecocardiografía, angiografía coronaria o resonancia magnética, en pacientes con DM que presentan latidos ventriculares prematuros sintomáticos frecuentes o episodios de TV no sostenida. Por su parte, el riesgo de episodios cardíacos suele depender de la enfermedad cardíaca subyacente más que de los latidos ectópicos. En pacientes muy sintomáticos con latidos ventriculares prematuros o TV no sostenida, se pueden utilizar betabloqueantes, antagonistas del calcio o ablación con catéter (en casos de ausencia de cardiopatía estructural) para suprimir las arritmias.133 Asimismo, los medicamentos de la clase Ic flecainida y propafenona están contraindicados en pacientes con cardiopatía estructural con fracción de eyección disminuida o cardiopatía isquémica.132
4.3 Arritmias ventriculares sostenidas
El diagnóstico y tratamiento de la TV sostenida o fibrilación ventricular reanimada es similar para pacientes con o sin DM.132 Si no se pueden identificar factores desencadenantes obvios, como desequilibrio electrolítico o infarto agudo, la cardiopatía estructural subyacente puede diagnosticarse con técnicas de imagen y angiografía coronaria. La mayoría de los pacientes con TV sostenida o paro cardíaco abortado sin un desencadenante diagnosticado necesitan un desfibrilador cardioversor implantable (DCI) para prevenir la muerte súbita.132,134
Recomendaciones para tratamiento de arritmias en pacientes con DM
4.4 Muerte súbita cardíaca en diabetes
La muerte súbita cardíaca en pacientes post IM tiene una mayor incidencia en pacientes sin DM135 y es más común en pacientes con DM o prediabetes,1 especialmente en mujeres, pues tienen un riesgo cuatro veces mayor que los hombres.136 A fin de reducir el riesgo de muerte súbita cardíaca, se recomienda el uso de Betabloqueadores, bloqueadores del SRAA, Receptor dual de angiotensina e inhibición de neprilisina (ARNI) y ARM en pacientes con IC-FEr.1
ANEXO 1
Consejos para el paciente con IC
Es importante mantener al paciente con IC informado de todo lo relacionado con su enfermedad. A continuación, se presenta una serie de consejos que pueden ofrecerse como parte del programa de educación al paciente.137
• Insuficiencia cardíaca (IC) significa que el corazón no puede bombear suficiente sangre para satisfacer las necesidades del cuerpo. Los síntomas más comunes de la IC incluyen fatiga, dificultad para respirar e hinchazón en las piernas.
• En IC, es importante comprender la enfermedad y optimizar el tratamiento, aprender la mecánica del corazón, los síntomas y las señales de advertencia de la IC, así como las claves para un plan de tratamiento eficaz. También es preciso recibir orientación para monitorear los síntomas, seguir la estrategia de su médico y realizar cambios de estilo de vida que sean inteligentes para el corazón.
• La IC es a menudo una condición manejable. Tomar medicamentos, equilibrar el ejercicio y el descanso, seguir una dieta baja en sodio y tener cuidado con la ingesta de líquidos puede ayudar a mantenerlo bajo control. Pero la IC puede ser impredecible. Después de un largo período de estar bajo control, puede recrudecerse e incluso requerir una estadía en el hospital.
• A veces, estos recrudecimientos surgen de la nada, causados por una infección o un medicamento. La mayoría de las veces, sin embargo, se acumulan y se anuncian con cambios sutiles, como estar más cansados de lo habitual o aumentar rápidamente varios kilos.
• Si tiene IC, llame a su médico si nota alguno de estos signos:
• Aumento de peso repentino (2-3 libras en un día o cinco libras o más en una semana).
• Hinchazón adicional en los pies o tobillos.
• Hinchazón o dolor en el abdomen.
• Dificultad para respirar no relacionada con el ejercicio.
• Molestia o dificultad para respirar cuando está acostado.
• Despertar sintiéndose sin aliento.
• Tos o sibilancias.
• Mayor fatiga.
• Confusión mental.
• Pérdida de apetito.
• Para controlar eficazmente los síntomas, los pacientes deben conocer los signos de problemas. Esto puede ser complicado porque los síntomas pueden aparecer y desaparecer y puede ser difícil diferenciar entre los efectos secundarios de los medicamentos y los síntomas de la IC en sí, especialmente si son leves.
• Incluso los pequeños cambios pueden ser importantes. Al anotar cualquier síntoma nuevo o cambio en los existentes, los pacientes pueden realizar un seguimiento de los cambios a lo largo del tiempo. Al final de cada día, pueden escribir sus síntomas y anotar su gravedad en una escala del uno al cinco.
• Lo más importante es que deben mantenerse en estrecha comunicación con sus médicos y el equipo de atención médica, pues juntos pueden detectar los cambios en su condición de manera temprana y ayudar a evitar complicaciones.
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Recibido 01-VI-2022.
Aceptado 24-VI-2022.
